Impact de l'hydroxychloroquine prophylactique sur la déficience ultrastructurale et le SRAS cellulaire

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12733 (2023) Citer cet article

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De nombreux médicaments ont été recommandés comme agents antiviraux pour le contrôle des infections et comme thérapie efficace pour réduire le taux de mortalité des patients atteints de COVID-19. L'hydroxychloroquine (HCQ), un médicament antipaludique, a été recommandée de manière controversée pour une utilisation prophylactique dans de nombreux pays, dont l'Inde, pour contrôler les infections par le SRAS-CoV-2. Nous avons exploré l'effet de l'HCQ prophylactique provenant des cellules des liquides de lavage broncho-alvéolaire de patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë induit par le COVID-19 afin de déterminer le niveau d'infection et les altérations ultrastructurales de l'épithélium cilié, des pneumocytes de type II, des macrophages alvéolaires, des neutrophiles et granulocytes énucléés. L'examen ultrastructural de l'épithélium cilié et des pneumocytes de type II a montré moins d'infections et de déficiences cellulaires dans le groupe prophylactique HCQ+ que dans le groupe HCQ−. Cependant, les macrophages et les neutrophiles présentaient une infection et des altérations ultrastructurales similaires dans les deux groupes de patients. Les fragments énucléés de granulocytes ont montré une phagocytose du virus mature dans les groupes HCQ+. Le présent rapport dévoile la preuve ultrastructurale pour compléter le paradoxe concernant le rôle de l’HCQ prophylactique chez les patients COVID-19.

L’épidémie de COVID-19 causée par le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) s’est rapidement propagée, avec près d’un demi-milliard d’êtres humains infectés dans le monde1. Il y a eu peu de rapports sur des traitements spécifiques et efficaces contre cette infection mortelle. En raison d’épidémies soudaines et d’une mortalité très élevée (29 %)2 due au variant delta, de nombreux essais aléatoires et réutilisations de médicaments existants ont été menés pour contrôler et guérir la maladie COVID-192,3. L’hydroxychloroquine (HCQ), un médicament antipaludique, a attiré une attention considérable lors de la phase initiale de la COVID-19 à partir de mai 20204,5. Ce médicament s'est révélé efficace (in vitro) pour réduire l'internalisation virale (en bloquant l'activation protéolytique de la protéine S) et la réplication (en augmentant l'environnement acide de l'endosome pour inhiber l'assemblage viral), y compris le SRAS-CoV-2 et MERS-CoV6,7,8. L'effet anti-SARS-CoV-2 de l'HCQ (en inhibant l'internalisation et la prolifération) a été proposé en raison de sa capacité à augmenter l'acidification endosomale, la réduction de l'activation de la cathepsine L, l'interférence avec la glycosylation terminale ACE-2, l'auto-activation protéolytique de la furine, et le blocage de l'endocytose médiée par la clathrine4,9,10,11. Les effets immunomodulateurs, l’alcalinisation du pH vacuolaire, les ionophores de zinc et la capacité de liaison de l’HCQ aux acides sialiques ont été proposés pour inhiber l’infection au COVID-19 in vitro de manière non spécifique9,12,13,14.

De nombreux essais cliniques ont été lancés dans divers pays pour étudier l’effet de l’HCQ dans le contrôle et la guérison de la maladie COVID-1915,16,17. Il a été rapporté que l’HCQ était très efficace pour réduire la multiplication du virus SARS-COV-2 dans des conditions de culture in vitro en utilisant des cellules Vero E6 avec une concentration de 6,90 µM (EC)9018. Ce médicament a été prescrit en Chine à raison de 500 mg deux fois par jour pendant dix jours pour les infections légères, modérées et sévères par le SRAS-CoV-2. Le centre néerlandais de contrôle des maladies a suggéré 600 mg de chloroquine base (6 comprimés A-CQ à 100 mg) suivis de 300 mg après 12 h le jour 1, puis de 300 mg les jours 2 à 5. Pour surmonter la vague de COVID-19 en 2020, le Conseil indien de la recherche médicale a publié un avis visant à admettre l'HCQ (400 mg deux fois le premier jour après la dose de 400 mg une fois par semaine pendant 3 à 7 semaines) comme dose prophylactique avant tout symptôme apparaît pour réduire le risque d’infection19. Il a été rapporté que ce type de dosage oral permettait d'atteindre une concentration pharmacologique favorable in vivo en raison de la pharmacologie très efficace de ce médicament20,21,22.

L'hydroxychloroquine (HCQ), un dérivé de la chloroquine, s'est avérée plus efficace en raison de sa meilleure solubilité dans l'eau, de sa faible toxicité et de sa circulation plus prolongée5,8,18,23. Un essai clinique randomisé réalisé par Pujol et al. montre la sécurité de l’HCQ à faible dose24. L'étude de Serrano et al. ont rapporté l’efficacité de l’HCQ à minimiser dans une certaine mesure l’infectiosité virale25. Compte tenu de nombreuses découvertes pharmacologiques similaires, ce médicament a été introduit de manière offensive comme agent prophylactique pour contrôler l’infection virale SRAS-CoV-2 malgré les effets secondaires associés. Cependant, l’impact négligeable de l’HCQ sur le COVID-19 a été signalé en utilisant des lignées cellulaires calu-3 (adénocarcinome du poumon) et des macaques cynomolgus in vivo au cours des derniers mois de l’année 202011,26. Plusieurs études ont révélé des doutes quant à l’action de l’HCQ dans le contrôle de l’infection au COVID-1927. En raison d’une réduction insignifiante de la mortalité chez les patients admis pour le COVID-19, l’OMS (organisation mondiale de la santé) avait également annoncé l’insuffisance du HCQ dans le traitement de la maladie COVID28. Cependant, l’insatisfaction quant à l’efficacité de l’HCQ par le nombre d’études cliniques ne doit pas être considérée comme la non-efficacité de ce médicament en tant qu’agent antiviral à large spectre. L'étude de Pandolfi et al. sur les niveaux cellulaires et variables de cytokines dans le BALF implique que l'effet anti-SARS-CoV-2 du médicament HCQ pourrait être exploré par le biais d'un examen ultrastructural des patients traités par HCQ29,30. Plusieurs rapports publiés mi-2020 (mars à octobre 2020) ont soutenu les effets positifs de l’HCQ dans le contrôle de l’infection et de la multiplication du virus SARS-CoV-24,16,31,32,33,34,35,36. Liu et coll. démontré in vitro que l'HCQ bloque le transport du SRAS-CoV-2 des endosomes précoces vers les endo-lysosomes, ce qui entraîne un nombre anormalement élargi et plus important de vésicules endosomales précoces4. Une étude réalisée par Ruiz et al. (2021) ont révélé la présence d’une concentration pharmacologique d’HCQ dans le liquide de la muqueuse épithéliale et dans le poumon (supérieur à l’épithélium) des patients intubés atteints de la COVID-1937. Cependant, de nombreux rapports éditoriaux et initiaux soupçonnaient l’efficacité de l’HCQ dans le traitement du COVID-19. Ils ont mis en garde contre les effets néfastes d’une utilisation aveugle, étayés par des recherches montrant l’inefficacité du HCQ dans le contrôle ou la guérison du COVID-198,38,39,40,41,42. Plusieurs essais cliniques ont montré un effet insignifiant de l’HCQ chez les patients atteints de COVID-1927. Compte tenu du rapport controversé sur l'impact de l'HCQ sur le COVID-19 dans des conditions in vitro et in vivo, cette étude a été conçue pour explorer l'effet de l'HCQ sur le niveau ultrastructural des différentes cellules provenant des liquides de lavage broncho-alvéolaire (BALF) de personnes gravement infectées. et des patients intubés COVID-19. Nous avons comparé les ultrastructures de l'épithélium cilié, des pneumocytes de type II, des macrophages alvéolaires, des neutrophiles et des granulocytes énucléés du BALF de patients non atteints de SDRA légèrement infectés (intubés en raison d'un traumatisme, HCQ−), de patients atteints de SDRA sévère avec et sans HCQ prophylactique. .