Un peptide immunomodulateur pour contrer le rayonnement solaire

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 11702 (2023) Citer cet article

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Le rayonnement ultraviolet (UVR) induit une immunosuppression et des dommages à l'ADN, qui contribuent tous deux à l'incidence mondiale croissante du cancer de la peau, notamment du mélanome. La réparation par excision de nucléotides, qui est activée lors des dommages à l'ADN induits par les rayons UV, est liée à l'expression de l'interleukine-12 (IL-12), qui sert à limiter l'immunosuppression et à augmenter le processus de réparation de l'ADN. Nous rapportons ici un peptide immunomodulateur, désigné IK14800, qui non seulement provoque la sécrétion d'IL-12, d'interleukine-2 (IL-2) et d'interféron gamma (IFN-γ), mais réduit également les dommages à l'ADN cutané suite à une exposition aux rayons UV. . Combiné à la revigoration des lymphocytes T CD4+ épuisés, à l'inhibition de la libération de MMP-1 induite par les UV et à la suppression des métastases du mélanome B16F10, IK14800 offre l'opportunité de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents au développement et à la progression des cancers de la peau.

L'immunosuppression est associée à l'exposition aux rayons ultraviolets (UVR)1,2,3, au vieillissement4 et se manifeste au sein d'un microenvironnement tumoral (TME) par un épuisement des lymphocytes T5. Les dommages à l’ADN induits par les rayons UV et l’immunosuppression sont reconnus comme des facteurs de risque majeurs dans le développement des cancers des kératinocytes et du mélanome6,7. Les spectres UVA8 et UVB4 provoquent des dommages à l’ADN liés à l’immunosuppression9,10. Les cancers de la peau présentent également une expression élevée du membre de la kinase de la famille Src, c-Src11. Notamment, l’activation de c-Src lors d’une exposition aux UV est bien reconnue12,13,14 et nous avons déjà signalé qu’un peptide 10 mer, RSKAKNPLYR, lié à un peptide signal hydrophobe, inhibe l’activité de c-Src et la prolifération des cellules cancéreuses in vitro15. .

L'exposition aux rayons UV entraîne la formation de dimères de cyclobutane-pyrimidine (CPD) et des dommages oxydatifs à l'ADN sous la forme de 8-oxo-7,8-dihydro-2'-désoxyguanosine (8-OHdG), qui peuvent être prévenus par l'hormone de la vitamine D. , 1,25 Dihydroxyvitamine D3 et composés apparentés16. De plus, si une cellule est si gravement endommagée par les UV qu’elle ne peut pas éliminer les lésions de l’ADN, l’apoptose est induite, ce qui élimine cette cellule et des kératinocytes apoptotiques (cellules de coup de soleil) sont fréquemment trouvés dans l’épiderme exposé aux UV17. Alors que les CPD sont des substrats de la réparation par excision de nucléotides (NER), la 8-OHdG est soumise à une réparation par excision de base plutôt que la NER et des preuves récentes suggèrent que la NER, qui réduit les dommages à l'ADN médiés par les UV, peut être augmentée en présence d'interleukine-12 ( IL-12) qui établit un lien entre la réparation de l'ADN et la prévention de l'immunosuppression induite par les UV17,18,19,20. De plus, l’IL-12 n’a pas d’effet majeur sur la transcription des protéines liées à l’apoptose21 et, comme l’apoptose induite par les UV est le résultat de dommages à l’ADN17, il a été suggéré que l’inhibition de l’apoptose médiée par l’IL-12 pourrait être un effet indirect de la voie de réparation de l’ADN21. Cette hypothèse est étayée par la découverte selon laquelle l'apoptose est réduite dans la peau des souris de type sauvage exposées aux UV, mais pas chez les souris dépourvues du gène xeroderma pigmentosum, c'est-à-dire XPA impliqué dans NER17. Cependant, l’IL-12 n’est pas en soi une protéine de réparation de l’ADN dans la voie NER induite par les UV. Il semble plutôt que les protéines détectant les dommages à l'ADN se lient aux sites de dommages à l'ADN avec le recrutement d'un mécanisme de réparation sur le site et que la dérégulation de cette voie est impliquée dans la carcinogenèse22.

Un déficit en cytokines Th1 lors d'une exposition aux UVB23 est également observé dans les profils immunitaires des sérums de patients atteints de mélanome, qui présentent une réduction marquée des taux d'IFN-γ et d'IL-224,25. L'IL-12 est composée de deux sous-unités, p35 et p40, qui doivent être co-exprimées dans la même cellule pour sécréter l'IL-12p7026 bioactive. La cytokine est exprimée dans les cellules dendritiques (DC), notamment les cellules de Langerhans (LC) de la peau, les kératinocytes27 et a également été détectée dans les cellules T28,29. Notamment, l’exposition de la peau aux rayons UV entraîne une diminution des CL30 épidermiques, ce qui peut potentiellement réduire les taux d’IL-12 dans les tissus. La production d'IL-12 par les CD matures régule la production d'IFN-y par les cellules T pro-inflammatoires différenciées Th131 et l'IL-12 peut entrer en synergie avec l'IL-2 ou l'IL-18 pour favoriser la production d'IFN-γ qui agit sur les cellules présentatrices d'antigènes. (APC) pour augmenter la sécrétion d'IL-12 dans une boucle de rétroaction positive32. Par conséquent, dans les modèles murins, l’IL-12 neutralise l’immunosuppression induite par les UVB33,34. Cependant, les UVB suppriment la production d'IFN-γ 35, 36 en association avec l'expansion des cellules immunosuppressives CD4 + T régulatrices (Treg) 37 et les souris déficientes en IL-12 présentent une photo-carcinogenèse améliorée 38. Ces observations concordent avec les effets antitumoraux rapportés pour l'IL-12 dans des modèles précliniques de cancer tels que le mélanome murin B16 et chez les patients atteints de mélanome26,39.